Samuel Campbell Winchester (Jared Padalecki), o caçula dos Winchester teve uma inesperada visita ainda bebê, o demônio de olhos amarelos o amaldiçoou para sempre derramando seu sangue no pequeno Sam, além de matar sua mãe na mesma noite. Com o passar dos anos, Sam, que não quis seguir o “trabalho” da família, está cursando faculdade, tem uma namorada e tudo parece bem até seu irmão Dean aparecer e pedir sua ajuda para encontrar seu pai John. O rapaz o ajuda muito contrariado e ao voltar para casa depois de um caso sobrenatural encontra sua namorada presa ao teto da mesma forma que sua falecida mãe e então a moça pega fogo. Sam então “abraça” a causa de Dean e ambos partem em busca de seu pai e de vingança contra o demônio que os inferniza desde pequenos.
Com o passar do tempo, Sam descobre que aquele sangue derramado pelo demônio lhe conferira poderes paranormais e o uso desses poderes deveria ser para comandar as tropas do inferno. Sam começa a usar mais esses poderes depois que conhece Ruby, uma demônia rebelde que o ajuda a entender melhor a extensão dessa "dádiva" concedida a ele.
